Aumenta la lista de sospechosos tras los trombos asociados a la vacuna de Oxford

El lazo continua estrechándose alrededor de los infrecuentes trombos con plaquetas bajas asociados a la vacuna de Oxford/AstraZeneca. Una nueva prepublicación pendiente de revisión por pares, compartida ayer por el investigador de la Universidad de Greifswald (Alemania) Andreas Greinacher, arroja más luz sobre el mecanismo por el que se produce este fenómeno muy poco frecuente, cuya incidencia se estima en tan solo 1 caso por cada 100.000 vacunados.

Al mismo tiempo, aumenta la lista de posibles ‘culpables’ y mantiene las dudas sobre si otras vacunas basadas en adenovirus estarán afectadas y cuánto, qué personas son susceptibles y si es posible atajar el problema de raíz para erradicar este raro efecto secundario.

“No toda la historia está contada, hacerlo llevará años, pero los aspectos clave están ahora claros”, aseguró ayer un exultante Greinacher durante una reunión telemática a la que tuvo acceso SINC.

Los investigadores creen que algo en la vacuna interactúa con una proteína de las plaquetas llamada factor plaquetario 4 (PF4), lo cual desencadena una reacción autoinmune. Hasta ahora el principal sospechoso era el adenovirus que usa el fármaco para engañar a nuestro cuerpo y convencerlo de generar una respuesta inmunitaria contra el SARS-CoV-2.

Pero antes de acabar en el interior de la jeringuilla, los adenovirus tienen que multiplicarse. Como todos los virus, necesitan crecer dentro de una célula. Ahí reside el primer hallazgo del nuevo estudio: el suero de Oxford/AstraZeneca contiene proteínas no virales que se originan durante el proceso de fabricación. “No son solo del adenovirus, la mitad son derivadas de las células humanas que se usan para que se multipliquen”, anunciaba Greinacher.

Algo más que el adenovirus

Los investigadores recurrieron a tres técnicas de imagen para observar los complejos inmunitarios que forma el PF4. Según Greinacher, estos incluyen las proteína del adenovirus, pero “probablemente” también las arrastradas durante la fabricación.

Además, comprobaron que uno de los componentes de la vacuna, el EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), presente en cantidades “relativamente altas”, provocaba fugas capilares en ratones. Esto explicaría que una inyección intramuscular provocara una respuesta inmunitaria general con formación de anticuerpos. Las piezas del puzle iban encajando.

“Encontramos en todos los individuos afectados anticuerpos contra las proteínas presentes en la vacuna que, cuando entran en el sistema vascular, forman complejos inmunitarios que provocan inflamación”, aseguró Greinacher. Esto hace que se activen las plaquetas y se inicie la reacción autoinmune.

“Las conclusiones son muy claras: se forman complejos, el EDTA aumenta la permeabilidad vascular y los componentes del virus causan una reacción inflamatoria”, resume a SINC el jefe de Servicio de Hematología del Hospital Universitario Morales Meseguer de Murcia, Vicente Vicente, que no ha participado en el estudio. Sin embargo, el trabajo plantea nuevos interrogantes.

“El problema es que se amplía el espectro”, comenta el investigador del King’s College London (Reino Unido) José Jiménez sobre el nuevo sospechoso que ha entrado en escena. “Han visto el mecanismo en pacientes que lo han sufrido, pero ¿qué pasa en los que no? No sabemos por qué sucede en algunas personas y no en otras”, se pregunta Vicente.

“Nos centramos en entender qué componentes de la vacuna pueden ser responsables para prevenirlo en el futuro e informar de aproximaciones terapéuticas y recomendaciones”, comentó Greinacher durante la reunión, consciente de que todavía quedan muchas incógnitas por despejar.

¿Qué pasa con otras vacunas de adenovirus?

El estudio de Greinacher fue realizado con muestras de pacientes de VITT (trombocitopenia trombótica inmune inducida por vacunas) que habían recibido el suero de Oxford/AstraZeneca, pero su hipótesis es que los mecanismos implicados podrían afectar a otras basadas en adenovirus. Poco antes, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) anunciaba un posible vínculo entre estos cuadros infrecuentes y la vacuna de Janssen.

“El siguiente paso debería ser comparar distintas vacunas de adenovirus para ver si son muy diferentes, porque cada una utiliza una proteína S distinta”, explica Jiménez. “Si miran uno por uno los componentes de la vacuna y las proteínas del adenovirus para ver cuál se une al PF4 descartarían si es el adenovirus o no”.

Consciente de que la vacuna de Janssen también está en el punto de mira, el investigador adelantó que su equipo va a unir fuerzas con la empresa para entender mejor lo que pasa

“Otros investigadores han encontrado que las proteínas de los adenovirus se unen a las plaquetas y al PF4, pero los adenovirus de las vacunas son diferentes entre sí y no estoy seguro de que lo que hemos encontrado sea generalizable a otros. Hay que estudiarlo y todavía no lo hemos hecho”, admitía Greinacher. Consciente de que la vacuna de Janssen también está en el punto de mira, el investigador adelantó que su equipo va a unir fuerzas con la empresa para entender mejor lo que pasa.

Hasta la fecha se han encontrado 8 casos asociados a la vacuna de Janssen, 287 asociados a la de Oxford/AstraZeneca y ninguno conectado con la rusa Sputnik V o con la de la china CanSino. Aunque diversos factores podrían explicar estas diferencias, incluida la capacidad de detección, Greinacher teoriza que la respuesta podría estar en esas proteínas no virales arrastradas en la fabricación, que forman complejos inmunitarios. “No sé si otras vacunas también las tendrán, probablemente tengan menos, por lo que se formen complejos más pequeños que causen menos inflamación” y por lo tanto, una respuesta más suave.

Jiménez, sin embargo, muestra cautela acerca del papel que juegan las proteínas no virales en este proceso: “Han detectado cantidades muy pequeñas y eso no significa que sean resposables o tengan un efecto en la persona”. En ese sentido, Greinacher cree que el problema “seguramente dependa de muchas cosas”, desde la cantidad de EDTA —que la vacuna de Janssen no utiliza— a la de proteínas celulares.

Los autores explican en la prepublicación que la respuesta inflamatoria producida por los componentes de la vacuna “parece un cofactor importante y potencialmente remediable” en este proceso. Por eso añaden que “podría disminuirse reduciendo las impurezas y dejando de utilizar el EDTA”, si es que esto último es una posibilidad.

Que el origen del problema estuviera en el procesado de la vacuna podría explicar que no se hayan encontrado casos asociados a la vacuna Sputnik V, cuyos responsables presumen de su producto “altamente purificado” mediante una “tecnología de cuatro fases”.

“No es una enfermedad de mujeres jóvenes”

La gran proporción inicial de casos de VITT entre mujeres jóvenes llevó a plantear si este grupo poblacional se encontraba en un riesgo especial. Preguntado por SINC al respecto, Greinacher aseguró que es “cada vez más escéptico” sobre esta correlación.

“En Alemania ocurre en mujeres jóvenes porque el 73 % de los sanitarios lo son”, explicó. Aunque comentó que las mujeres son algo más propensas a desarrollar una respuesta contra el PF4, cree que lo observado es un artefacto debido a que gran parte de la población vacunada es femenina.

“La información que tengo de Canadá es que empiezan a verlo en hombres y mujeres por igual, y en Reino Unido está bastante equilibrado aunque tienda algo hacia las mujeres. No es una enfermedad de mujeres jóvenes”, tranquilizó.

Un dragón que nunca debió despertar 

La incidencia de la trombocitopenia trombótica inmune inducida por vacunas (VITT) es muy baja y se estima en 1 caso por cada 100.000 personas vacunadas. Greinacher considera que es tan infrecuente porque se trata de una reacción en cadena que solo puede ocurrir si no se para en ningún punto: “La naturaleza ha construido contramedidas y para saltarlas todas deben fallar todos los pasos inhibitorios del camino. Solo la coincidencia de nueve o diez debilidades juntas permiten atravesar las defensas. Si no, estas nos mantienen a salvo”.

Greinacher comparó la reacción autoinmune que provoca la vacuna en unas pocas personas con “un dragón en una cueva que estaba durmiendo durante mucho tiempo y ha sido alterado por alguien que le tira una piedra”. Se refiere a la generación de anticuerpos contra el PF4, que ha formado complejos y que el cuerpo interpreta como un patógeno.

“Todo esto ocurre inmediatamente tras la vacunación y el complejo se elimina, pero los viejos linfocitos B [que generan los anticuerpos contra el PF4] han despertado”. Estas células creen que la señal original sigue en el cuerpo y lo atacan. El extraño resultado, entre cinco y diez días tras la vacunación, es “una reacción inmunitaria fuera de control provocada por una reacción inflamatoria causada por una buena vacuna”.