Defensas contra la COVID-19 en sangre de 2018: la potente hipótesis de la inmunidad cruzada

Existen muchas dudas sobre la respuesta de nuestras defensas al nuevo coronavirus y si estas generan una inmunidad duradera. Aunque buena parte de los pacientes que se recuperan desarrollan anticuerpos, los estudios no se ponen aún de acuerdo sobre cuántos de ellos lo hacen. Además, la presencia de anticuerpos no significa necesariamente que exista memoria contra una posible reinfección.

Ahora, un estudio publicado en la revista Cell da motivos para el optimismo: los pacientes recuperados de la enfermedad parecen desarrollan las células y los rasgos típicos de una respuesta duradera. De confirmarse, sería positivo por dos razones diferentes: porque al menos durante un tiempo protegerían frente a un nuevo contacto con el virus y porque significaría un obstáculo menos para una posible vacuna.

Además, el estudio lanza una hipótesis atractiva. Al analizar la sangre recogida de voluntarios sanos antes de la pandemia, aproximadamente la mitad de ellos presentaba también células de memoria contra el nuevo coronavirus. La idea es que, en algunas personas, las infecciones pasadas con coronavirus típicos del resfriado podrían dar lugar a una inmunidad cruzada y conferirles así cierta protección.

Estos resultados son todavía muy preliminares, pero de confirmarse llevarían a interpretaciones importantes: podrían explicar parte de la variabilidad de los síntomas entre personas con similares factores de riesgo, contribuirían a explicar la menor gravedad de la infección en los niños —que sufren resfriados mucho más frecuentemente— y, aunque no cambiarían las medidas para evitar los contagios, aumentaría el porcentaje de personas con algún tipo de protección frente a la enfermedad.

La importancia de los linfocitos 

Los linfocitos son células cruciales en nuestro sistema de defensa. Se diferencian en tres tipos, de los cuales en este estudio importan dos: los B —que producen los anticuerpos— y los T —responsables de la inmunidad celular—. A su vez, estos últimos se dividen en otros dos: los CD4, o colaboradores, y los CD8, o asesinos.

Los linfocitos T CD4 colaboran con los B para que estos produzcan anticuerpos y “no solo permiten tener una mejor memoria contra la infección, sino que los anticuerpos generados suelen ser de mejor calidad”, explica Julià Blanco, jefe del grupo de Inmunología y Virología Celular en el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, en Barcelona.

A los CD8 se les llama citotóxicos o asesinos. No evitan la infección porque no bloquean la entrada de microorganismos a la célula, sino que luchan directamente contra ellos una vez han entrado. “En general, son la defensa más eficaz contra los virus”, asegura Silvia Vidal, responsable del Grupo de Enfermedades Inflamatorias e Inmunología en el Instituto de Investigación del Hospital Sant Pau, también en Barcelona.

Para estudiar la respuesta inmunitaria que provoca la infección por el nuevo coronavirus, los científicos responsables del nuevo trabajo recogieron sangre de 20 personas que habían pasado la COVID-19 hacía un mes, todas ellas con síntomas leves. Aislaron las células de defensa y las expusieron a fragmentos de proteínas del nuevo coronavirus. Si habían generado células de memoria, estas identificarían los fragmentos, se activarían y comenzarían a dividirse y proliferar.

Los resultados fueron muy positivos. Aunque los distintos experimentos se hicieron solo con aproximadamente diez muestras en cada uno, el 100 % de los pacientes había desarrollado linfocitos CD4 de memoria. Además, todas las muestras respondían ante porciones de la proteína S (spike) de las espículas, la estructura que utiliza el coronavirus para entrar en las células y que le da su forma de esfera con pinchos.

“Esto refuerza el optimismo de cara a una posible vacuna”, comenta Blanco, “porque la mayoría de las que se esperan en un primer momento se dirigen a esa proteína”.

Además, el 70 % de los pacientes desarrollaba linfocitos CD8 asesinos. “Esto es importantísimo de cara a estar protegidos frente a posibles reinfecciones”, asegura Vidal. Aunque la muestra es pequeña, si se confirmara en nuevos estudios “es posible que la proporción sea mayor, porque habrá fragmentos [de proteínas del coronavirus] que no se han incluido y que también podrían dar una respuesta”, completa la inmunóloga, quien califica el trabajo de “interesantísimo, porque responde —al menos inicialmente— a algunas de las preguntas que llevábamos tiempo haciéndonos”.

Una de esas preguntas es si infecciones pasadas con coronavirus típicos del resfriado podrían proteger, al menos parcialmente, frente al SARS-CoV2.

La inesperada inmunidad cruzada

La mayor sorpresa vino cuando realizaron esos mismos experimentos con sangre recogida de donantes sanos entre los años 2015 y 2018. Como es lógico, no podían haber estado expuestos al nuevo coronavirus. Sin embargo, aproximadamente el 50 % de ellos tenía linfocitos CD4 de memoria contra algún fragmento del SARS-CoV2 (y en el 20 % había linfocitos CD8).

La hipótesis de los investigadores, aunque no demostrada por ningún tipo de prueba adicional, es que hay algún tipo de inmunidad cruzada entre el nuevo coronavirus y los cuatro que causan entre el 15 y el 30 % de los resfriados comunes. Comparan el valor de esta teoría con lo que pudo suceder durante la pandemia de gripe A, donde se cree que la exposición previa a otros tipos de gripe disminuyó su potencial letal.

“Los niveles de linfocitos que muestran son muy discretos”, comenta Vidal, “pero es cierto que la respuesta a alguna proteína sí que destaca”. Los experimentos sobre la respuesta inmunitaria suelen llevar un control adicional con pacientes recién recuperados de otro virus, para evitar ruido en los resultados; pero tanto Vidal como Blanco no creen que aquí sean tan necesarios. “La respuesta de estos linfocitos es bastante específica”, asegura este último, quien añade que “es posible que esta inmunidad cruzada esté sucediendo. Hay una parte de la proteína S que es muy parecida entre todos los coronavirus”.

Otro trabajo, este en forma de preprint y no revisado aún por otros científicos, da verosimilitud a la hipótesis. Científicos alemanes realizaron experimentos similares con la sangre de 68 donantes sanos, aunque en este caso no eran muestras anteriores a la pandemia. Al exponerlos a fragmentos de la proteína S, el 34 % parecía tener linfocitos de memoria, especialmente frente a la parte de la proteína más parecida entre los distintos coronavirus.

“Es una posibilidad, desde luego”, confirma Vidal. La presencia de linfocitos de memoria es condición necesaria para este tipo de inmunidad, pero ni mucho menos suficiente. “Ahora hay que demostrar la función de los anticuerpos que se generan y si todo esto es clínicamente relevante”, prosigue. Para Blanco, “es difícil reproducir la inmunidad completa en el laboratorio a partir de muestras, pero sí que habría que ver de qué tipo son los anticuerpos producidos y su valor”.

La poca evidencia disponible sobre el tipo de anticuerpos que se genera es contradictoria y solo se ha estudiado en pacientes recuperados de SARS-CoV1, el coronavirus responsable de la epidemia en 2003. Un estudio recién publicado en la revista Cell Reports analizó la sangre de siete de ellos. Todos tenían anticuerpos que reaccionaban también contra el nuevo coronavirus, pero en condiciones de laboratorio ninguno era del tipo neutralizante, en principio el más eficaz. Por contra, otro artículo publicado en la revista Nature describe la presencia de toda una serie de anticuerpos neutralizantes muy potentes recuperados de la sangre de otro superviviente. Los autores incluso abren la puerta a sintetizarlos como posible terapia.

En cualquier caso, los dos expertos coinciden en que además habría que hacer estudios epidemiológicos para comprobar que la hipótesis es correcta. Por ejemplo, se podrían aprovechar los biobancos con muestras antiguas para analizar la sangre de personas que hayan sufrido la COVID-19. Así se empezaría a saber si las personas con estos linfocitos de memoria han pasado mejor la enfermedad.

De momento, y aunque verosímil, la posible inmunidad cruzada es solo una hipótesis. Sin embargo, es inevitable preguntarse por los posibles interrogantes sobre la enfermedad que, de confirmarse, podría ayudar a responder.

Las interpretaciones en niños

Si existiera inmunidad cruzada relevante, eso ayudaría a explicar por qué algunas personas sufren menos con la enfermedad que otras de edad parecida y, en teoría, semejantes factores de riesgo. “Desde luego que hay muchas más cosas a tener en cuenta, pero esta podría ser una de ellas”, asegura Vidal.

También podría servir para entender en parte por qué los niños pasan mucho mejor la COVID-19 que los adultos. Mientras que los adultos tienen de media una infección de este tipo cada dos o tres años, los niños sufren continuamente y en mayor medida resfriados por coronavirus, lo que podría entrenar a sus defensas contra el SARS-CoV2. Sobre todo teniendo en cuenta que la memoria establecida por estas variantes se cree que decae con cierta rapidez.

“Las explicaciones a lo que sucede con los niños son diversas”, explica Vidal. “Por una parte, su inmunidad es diferente a la de los adultos, en los niños es mucho menos inflamatoria; y parecen tener una expresión diferente del receptor de entrada del virus. También las infecciones frecuentes con los coronavirus podrían estar influyendo. De hecho, sería interesante hacer un estudio con personas que suelan estar muy en contacto con ellos, como profesores o pediatras, para ver si el curso de la enfermedad en ellos es más suave”.

Además, si debido a anteriores resfriados algunos niños tienen inmunidad celular previa, no necesitarían producir anticuerpos o les bastaría hacerlo en concentraciones pequeñas. En el estudio de prevalencia que se ha hecho en España, los más jóvenes son el grupo menos infectado con el nuevo coronavirus, pero el test empleado detectaba anticuerpos. “No es descartable que en realidad más niños hayan pasado la enfermedad y que ahora no pueda detectarse porque aún no los hayan producido”, razona Vidal.

Consecuencias en adultos

Curiosamente, lo contrario podría estar sucediendo en ancianos. Las consecuencias de la inmunidad cruzada pueden ser perjudiciales en algunas personas. Es lo que se conoce en la jerga como “amplificación de la infección dependiente de anticuerpos”. Las infecciones con coronavirus del resfriado podrían dar lugar a una respuesta de este tipo en un entorno inmunitario más inflamatorio o irritable como el de las personas mayores.

Aunque por los datos del trabajo los autores minimizan esta posibilidad, su existencia “no puede descartarse”, afirma Blanco. “Sería muy interesante comprobar cómo se comportan los anticuerpos que se generan fruto de esta memoria en niños y compararlos con los de los mayores”, añade Vidal.

Otra consecuencia casi inevitable de la inmunidad cruzada sería la posibilidad de establecer una suerte de pasaportes pseudoinmunitarios, como algunos sectores han pedido para los que ya han pasado la COVID-19. Si infecciones pasadas con coronavirus del resfriado protegen parcialmente frente a la enfermedad, las personas que las acreditaran podrían tener mayores libertades. Pero, aunque se confirmase la hipótesis, sería mucho más complicado que eso.

Los investigadores del nuevo estudio analizaron la presencia de anticuerpos frente a los coronavirus anteriores en voluntarios sanos. Todos fueron positivos. Sin embargo, solo un 50 % mostró linfocitos de memoria contra el SARS-CoV-2. Es decir, no basta con haber pasado un resfriado para adquirir la supuesta inmunidad cruzada y que esta sea duradera. “Desde luego, no podríamos saberlo rápidamente con una gota de sangre”, razona Blanco.

Y, en cualquier caso, las medidas generales deberían aplicarse por igual a la población. “Si hay algún tipo de inmunidad cruzada, esta haría que los síntomas fueran más leves, pero no evitaría la infección ni, desde luego, prevendría por completo que esas personas pudieran contagiar”, alerta Vidal. “Eso sí, si se confirmara que al menos una parte de la población tiene algún tipo de protección, eso sería fantástico”, concluye.