Identifican la causa de la progresión del alzhéimer en el cerebro

Un nuevo estudio, publicado en la revista Science Advances, ha utilizado por primera vez datos de humanos para cuantificar la velocidad de los distintos procesos que conducen a la enfermedad de Alzheimer. El equipo internacional, liderado por la Universidad de Cambridge (Reino Unido), ha descubierto que esta enfermedad neurodegenerativa se desarrolla de forma muy diferente a lo que se creía hasta ahora, lo cual podría tener implicaciones para el desarrollo de posibles tratamientos, según los autores.

Los investigadores han descubierto que, en lugar de partir de un único punto del cerebro e iniciar una reacción en cadena que produce la muerte de las células cerebrales, la enfermedad de Alzheimer llega a diferentes regiones del cerebro de forma temprana. La rapidez con la que la enfermedad mata las células de estas regiones, a través de la producción de grupos de proteínas tóxicas, determina también la velocidad con la que propaga.

En el estudio utilizaron muestras cerebrales post mortem de pacientes con alzhéimer e imágenes de escáner PET (tomografía por emisión de positrones), por sus siglas en inglés) de enfermos vivos.

Según explica a SINC, Georg Meisl, del departamento de Química Yusuf Hamied de Cambridge y primer autor del trabajo, “para asegurar que las conclusiones eran generales, utilizamos varios conjuntos de datos diferentes, medidos con distintos métodos e información de estudios previos. También datos nuevos procedentes del Cambridge Brain Bank, que guarda historiales y muestras de pacientes con enfermedades neurodegenerativas, incluido el alzhéimer”

Los datos de los pacientes incluían desde que los que tenían un deterioro cognitivo leve, hasta los que padecían la enfermedad en toda su extensión con el objetivo de rastrear la agregación de tau, una de las dos proteínas clave implicadas en la dolencia.

En el alzhéimer, la tau y otra proteína llamada beta-amiloide se acumulan en forma de ovillos y placas —conocidos como agregados proteicos—, lo que provoca la muerte de las células cerebrales y el encogimiento del cerebro. Las consecuencias son la pérdida de memoria, los cambios de personalidad y la dificultad para llevar a cabo las funciones diarias, entre otras.

Química, mejores mediciones y modelo matemático

“La enfermedad del Alzheimer es muy compleja. Por ello, en nuestro equipo, estamos intentando mejorar su investigación aportando ideas de una disciplina diferente: la química. Para hacer posible este estudio, necesitábamos mejores mediciones para obtener información detallada sobre la enfermedad, como un tipo específico [escáner] de PET, y un nuevo modelo matemático”, señala Meisl.

El experto cuenta que a lo largo de la última década su grupo ha “desarrollado las ideas que nos han llevado a este modelo, comenzando el proceso en el tubo de ensayo y luego examinando sistemas cada vez más complejos, hasta que por fin hemos sido capaces de analizar datos de pacientes”.

Mediante la combinación de los conjuntos de datos diferentes y su aplicación a este modelo matemático, los investigadores observaron que el mecanismo que controla el índice de progresión de la enfermedad es la replicación de agregados proteicos en regiones individuales del cerebro, y no la propagación de agregados de una región a otra.

Durante mucho tiempo, los procesos cerebrales que producen el alzhéimer se han descrito con términos como ‘cascada’ y ‘reacción en cadena’. Es una enfermedad difícil de estudiar, ya que se desarrolla a lo largo de décadas, y solo se puede dar un diagnóstico definitivo tras examinar muestras de tejido cerebral después de la muerte.

Hasta ahora, las investigaciones se habían basado, en gran medida, en modelos animales para su estudio. Los resultados obtenidos en ratones sugerían que la enfermedad se extendía rápidamente, debido a que los grupos de proteínas tóxicas colonizaban diferentes partes del cerebro.

“La idea era que el alzhéimer se desarrollaba de forma similar a muchos cánceres, es decir, que los agregados de proteínas tóxicas se formaban en una región y luego se extendían por el cerebro”, dice Meisl.

En cambio, añade, “nosotros hemos descubierto que cuando el alzhéimer comienza ya hay agregados en múltiples regiones del cerebro, por lo que tratar de detener la propagación entre regiones servirá de poco para frenar la enfermedad”.

Los autores han observado también que la replicación de los agregados de tau es sorprendentemente lenta: tarda hasta cinco años. “Las neuronas son muy buenas a la hora de impedir la formación de estos grupos proteicos, pero tenemos que encontrar formas de hacerlas aún mejores si queremos desarrollar un tratamiento eficaz», dice David Klenerman, coautor del estudio y miembro del Instituto de Investigación de la Demencia de Cambridge. «Es fascinante cómo ha evolucionado la biología para detener la agregación de proteínas” subraya.

El valor de trabajar con datos de humanos

Para Tuomas Knowles, también del departamento de Química de Cambridge y coautor del trabajo, “esta investigación demuestra el valor de trabajar con datos de humanos en lugar de con modelos animales imperfectos”.

Según Knowles, el descubrimiento clave de este trabajo “es que detener la replicación de los agregados en lugar de su propagación va a ser más eficaz en las etapas de la enfermedad que hemos estudiado”.

Los autores afirman que su metodología podría utilizarse para ayudar al desarrollo de tratamientos contra el alzhéimer, que afecta a unos 44 millones de personas en el mundo, al dirigirse a los procesos más importantes que se producen cuando los humanos desarrollan la enfermedad. Además, este método podría aplicarse a otras dolencias neurodegenerativas, como el párkinson, señalan.

En opinión de Georg Meisl, su estudio “proporciona una nueva forma de obtener más información sobre lo que ocurre en la enfermedad de Alzheimer a partir de los datos de los pacientes. Eso nos puede permitir, tanto averiguar qué debemos cambiar mediante medicación para frenar la enfermedad, como predecir cuánto tenemos que hacer cambios para conseguir una mejora significativa de los enfermos”.

Los investigadores tienen previsto examinar los procesos más tempranos en el desarrollo del alzhéimer, y ampliar los estudios a otras dolencias, como la demencia temporal frontal, la lesión cerebral traumática y la parálisis supranuclear progresiva, en las que también se forman agregados de tau durante la enfermedad.

Knowles opina que “resulta emocionante ver el progreso en este campo: hace quince años, nosotros y otros científicos determinábamos los mecanismos moleculares básicos para sistemas sencillos en un tubo de ensayo; pero ahora podemos estudiar este proceso a nivel molecular en pacientes reales, lo cual es un paso importante para desarrollar algún día tratamientos”, concluye.

Referencia:

Georg Meisl et al. “In vivo rate-determining steps of tau seed accumulation in Alzheimer’s disease”, Science Advances (octubre, 2021)